Farmacorresistencia del VIH

Datos y cifras

• La adquisición de resistencias al dolutegravir, el principal fármaco antirretrovírico recomendado por la OMS como tratamiento de primera y segunda línea, puede ser superior a la prevista, especialmente en los individuos con una amplia experiencia de tratamiento previo.
• Aunque estas resistencias pueden aparecer, el dolutegravir es un fármaco sumamente eficaz contra la infección por el VIH, y más del 90% de los pacientes que siguen el tratamiento logran suprimir la carga vírica de manera sostenida.
• La resistencia al dolutegravir hace que sea más urgente realizar estudios normalizados para conocer la prevalencia y los patrones de las mutaciones resistentes a este fármaco y sus factores clínicos asociados.
• A medida que se amplía el uso del tratamiento antirretrovírico (TAR) con dolutegravir, es imprescindible mantener una vigilancia estrecha para prevenir y detectar la farmacorresistencia del VIH en los lactantes con diagnóstico reciente de infección por este virus.
• En cuanto al tenofovir, la prevalencia de la resistencia es baja en las personas que contraen la infección durante la profilaxis previa a la exposición (PPrE) por vía oral. Sin embargo, esa prevalencia es más de diez veces superior si la PPrE con tenofovir se inicia durante una infección aguda por el VIH no diagnosticada.
• Para poner fin a la farmacorresistencia en el VIH, es necesario disponer de los antirretrovíricos óptimos, mantener a los pacientes bajo atención médica y asegurarse de que siguen el tratamiento, aumentar el acceso a las pruebas de medición de la carga vírica y su uso, y cambiar rápidamente de esquema terapéutico si se confirma que el tratamiento no resulta eficaz.

Panorama general

En la última década se ha producido un aumento sin precedentes del uso de tratamientos antirretrovíricos (TAR) en todo el mundo, que han salvado la vida a decenas de millones de personas con infección por el VIH/sida. A finales de diciembre de 2024, 31,6 millones de personas recibían un TAR, lo que representa un incremento con respecto a los 7,7 millones registrados en 2010. (1) Los esquemas de primera línea recomendados por la OMS, que contienen dolutegravir, son muy eficaces: los datos de los programas de países de ingresos bajos y medianos muestran que más del 95 % de los adultos que siguen siendo atendidos consiguen suprimir la carga vírica al cabo de 6 a 24 meses de tratamiento. (2)

No obstante, el creciente uso de fármacos contra el VIH se ha acompañado de la aparición de farmacorresistencias. Las farmacorresistencias del VIH se deben a modificaciones en la estructura genética del virus que afectan a la capacidad de los fármacos para bloquear su replicación.

Magnitud del problema

Todos los antirretrovíricos, incluidos los de las clases más recientes, pueden perder total o parcialmente su actividad contra el VIH cuando este adquiere resistencias. Gracias a la vigilancia de esta farmacorresistencia, los países disponen de datos que les permiten mejorar los resultados del tratamiento tanto en cada paciente como en los distintos grupos de población. Por ello, la OMS recomienda que los países realicen sistemáticamente estudios sobre esta resistencia en diversos grupos poblacionales, incluidos los adultos, los niños y los adolescentes, así como las personas usuarias de PPrE en las que se ha diagnosticado infección por el VIH.

En el informe breve de la OMS sobre la farmacorresistencia del VIH publicado en 2024 se presenta un resumen de la información más reciente sobre esta cuestión, con especial atención a la farmacorresistencia en la era de los inhibidores de la transferencia de la cadena de integrasa para prevenir y tratar la infección por el VIH.

Farmacorresistencia adquirida por el VIH

La supresión de la carga vírica, que es el objetivo del tratamiento de la infección por el VIH, contribuye de manera decisiva a prevenir la aparición de resistencias, ya que cuando se logra y mantiene la supresión vírica se reduce la probabilidad de que surjan resistencias.

Como se señala en el informe breve de la OMS sobre la farmacorresistencia del VIH publicado en 2024, se dispone de pocos datos a escala mundial sobre la aparición de resistencia al dolutegravir. Sin embargo, en los datos publicados se ha constatado resistencia a este fármaco en hasta el 4,8 % de los participantes que no habían logrado la supresión vírica. Según estudios recientes respaldados por el Plan de Emergencia del Presidente de los Estados Unidos para el Alivio del Sida, realizados en cuatro países de ingresos bajos y medianos, la prevalencia estimada de resistencia al dolutegravir entre las personas con viremia detectable tratadas con un TAR que contiene este fármaco varía entre el 3,9 % en quienes no han alcanzado la supresión vírica tras al menos nueve meses de tratamiento y el 19,6 % en las personas tratadas durante periodos prolongados. Un estudio de modelización realizado en Sudáfrica indica que, si no se adoptan medidas para contener la resistencia del VIH al dolutegravir, esta podría aumentar con rapidez, pasando del 18 % en 2023 al 42 % en 2035, lo que reduciría la eficacia de los TAR con este fármaco. (3)

Es preciso obtener más datos en estudios normalizados sobre la farmacorresistencia adquirida por el VIH y en estudios observacionales de cohortes (longitudinales) procedentes de países de todas las regiones para conocer mejor los factores de riesgo y los patrones de aparición de la farmacorresistencia en las personas que siguen un TAR con dolutegravir.

La OMS recomienda a los países que pongan en marcha una vigilancia sistemática de la farmacorresistencia adquirida por el VIH en adultos, niños y adolescentes que reciben un TAR, mediante pruebas para determinar la carga vírica en muestras de pacientes, estudios en centros de tratamiento con TAR o estudios de vigilancia centinela. El método utilizado dependerá de la cobertura nacional de las pruebas de medición de la carga vírica, de la disponibilidad de datos demográficos anonimizados y de la financiación disponible.

Farmacorresistencia del VIH previa al tratamiento

En algunas personas se detectan resistencias antes de comenzar el tratamiento. En ocasiones, los virus que las infectaron ya presentaban este tipo de resistencias y, en otras, estas aparecieron durante tratamientos anteriores.

La OMS recomienda vigilar la farmacorresistencia del VIH en los adultos que inician o reanudan un TAR y en los lactantes sin tratamiento previo a los que se empieza a administrar un TAR con el fin de seleccionar del modo más adecuado los tratamientos de primera línea.

Según el informe publicado por la OMS en 2024 sobre la farmacorresistencia del VIH, de acuerdo con los datos aportados por once países sobre la prevalencia de resistencia al dolutegravir previa al tratamiento en adultos que iniciaban un TAR, solo uno de ellos notificó resistencias, con una prevalencia muy baja (0,2 %), que se atribuyó a una mutación no polimórfica poco frecuente de la integrasa. Sin embargo, esos estudios se realizaron antes de la introducción del dolutegravir o en las primeras fases de la transición en esos países y, por tanto, no permiten afirmar que no exista resistencia al dolutegravir en los grupos que inician o reanudan un TAR mientras este tratamiento continúe ampliándose.

En cuanto a la rilpivirina, los niveles de resistencia previa al tratamiento en personas que inician un TAR sin exposición previa a antirretrovíricos han variado entre el 0,0 % (intervalo de confianza del 95 %: 0,0-9,4 %) registrado en Tayikistán en 2016 y el 16,6 % (intervalo de confianza del 95 %: 11,2-24,0 %) observado en Eswatini. Estos datos indican que, si la rilpivirina se utilizara en combinación con cabotegravir como TAR de acción prolongada, en algunos lugares sería necesario realizar pruebas de farmacorresistencia previas al tratamiento para identificar a las personas cuyos virus no presentan resistencia a la rilpivirina, puesto que las mutaciones presentes antes del tratamiento que confieren esta resistencia constituyen un factor de riesgo que puede impedir la supresión vírica en las personas tratadas con cabotegravir de acción prolongada en combinación con rilpivirina.

Hasta la fecha, se dispone de muy pocos datos procedentes de encuestas nacionales que evalúen la farmacorresistencia del VIH en los lactantes tras la introducción de esquemas terapéuticos con dolutegravir. Se ha documentado un caso de resistencia a este fármaco en un lactante sin tratamiento previo cuya madre había estado en tratamiento antirretrovírico con este fármaco. (4) Este caso pone de relieve la importancia de reforzar la vigilancia en los lactantes y de atender adecuadamente los casos en los que la madre presenta una carga vírica elevada durante el embarazo y la lactancia, para impedir la transmisión de cepas de VIH resistentes.

La vigilancia de la farmacorresistencia del VIH en los lactantes con diagnóstico reciente de infección por este virus que no han recibido tratamiento previo sigue siendo muy pertinente mientras se administren TAR con dolutegravir, y es necesario ampliar la realización de estos estudios. Además, el control eficaz de la carga vírica elevada entre las embarazadas y durante la lactancia es fundamental para prevenir la transmisión del VIH a los lactantes.

Profilaxis previa a la exposición para la prevención de la infección por el VIH

Muchas personas que corren un alto riesgo de exposición al VIH toman fármacos para reducir la probabilidad de contraer esta infección. La OMS recomienda ofrecer un tratamiento profiláctico previo a la exposición (profilaxis previa a la exposición o PPrE) como opción adicional para prevenir el VIH.

La infección por el VIH es poco frecuente en las personas que toman PPrE. Sin embargo, en las personas que se infectan por este virus a pesar de la PPrE aparecen farmacorresistencias con frecuencia, lo que podría reducir las opciones terapéuticas si el virus resiste la acción de varios antirretrovíricos utilizados tanto con fines preventivos como terapéuticos.

En una revisión bibliográfica publicada en el informe breve de la OMS sobre la farmacorresistencia del VIH publicado en 2024, entre los 310 pacientes que presentaron seroconversión durante el uso de PPrE oral con tenofovir entre 2020 y 2023 en entornos clínicos, el 20 % mostraba resistencia al tenofovir o a la lamivudina, con una prevalencia más de diez veces superior cuando la PPrE se había iniciado durante una infección no diagnosticada.

La PPrE con fármacos de acción prolongada, como el cabotegravir y el lenacapavir, supone un avance importante en la prevención de la infección por el VIH. El cabotegravir de acción prolongada, que se administra cada dos meses, es muy eficaz. No obstante, las personas que se infectan por el VIH durante este tratamiento pueden portar virus resistentes al dolutegravir, un fármaco fundamental en los esquemas de TAR recomendados por la OMS. (5) En cambio, no se prevé que, en las personas en tratamiento preventivo con lenacapavir, un fármaco que se administra cada seis meses como PPrE, pueda darse resistencia cruzada con los esquemas recomendados por la OMS si llegara a producirse una infección por el VIH. Además, la mayoría de las mutaciones que generan resistencia al lenacapavir tienen una capacidad de replicación reducida, lo que limita su potencial de transmisión sostenida. (6) Aunque podrían aparecer mutaciones que creen resistencias tanto al dolutegravir como al lenacapavir, las infecciones por el VIH siguen siendo muy infrecuentes si la PPrE de acción prolongada se administra tal como según lo prescrito.

En el caso del anillo vaginal de dapivirina, los ensayos de fase 3 no mostraron diferencias significativas en la resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos entre los grupos que utilizaron el anillo y los que usaron un placebo. Aunque parece poco probable que se produzca resistencia sistémica debido a la baja absorción, no puede descartarse que aparezca farmacorresistencia en el tracto genital.

Aunque el riesgo de contraer el VIH se reduce sustancialmente en las personas que usan PPrE con cabotegravir de acción prolongada, hasta la fecha se han notificado 10 casos de farmacorresistencia a los inhibidores de la integrasa en personas a las que se había administrado esta modalidad de PPrE, y en todos ellos se detectaron mutaciones que conferían resistencia cruzada al dolutegravir.

Para asegurarse de que los fármacos empleados para prevenir o tratar la infección por el VIH sean eficaces, la OMS recomienda que los países realicen estudios nacionales representativos que permitan determinar los niveles de farmacorresistencia en las personas que inician el tratamiento, las que ya lo siguen y las que toman PPrE y, aun así, se infectan.

Respuesta de la OMS

La reducción al mínimo de la aparición y la propagación de las farmacorresistencias del VIH es un objetivo esencial de la respuesta mundial más amplia frente a la resistencia a los antimicrobianos.

El nuevo marco integrado de actuación de la OMS sobre la resistencia a los fármacos en el VIH, las hepatitis B y C y las infecciones de transmisión sexual para el periodo 2026-2030 ofrece una hoja de ruta unificada para prevenir, vigilar y abordar la resistencia a los fármacos en estos ámbitos.

El nuevo marco, que se basa en el anterior Plan de Acción Mundial de la OMS sobre la Farmacorresistencia del VIH (2017-2021), está armonizado con las estrategias del sector de la salud para el periodo 2022-2030 en los ámbitos del VIH, las hepatitis víricas y las infecciones de transmisión sexual, así como con el programa de lucha contra la resistencia a los antimicrobianos, e incluye cinco metas estratégicas:

1. Prevención y respuesta: llevar a cabo intervenciones de alto impacto centradas en las personas para prevenir las infecciones y para prevenir, detectar y abordar la farmacorresistencia.
2. Seguimiento y vigilancia: reforzar los sistemas nacionales de vigilancia y utilizar los datos que se obtienen de forma sistemática para evaluar la calidad de los servicios y guiar las intervenciones que permitan evitar la farmacorresistencia.
3. Investigación e innovación: colmar las lagunas de conocimiento y promover la investigación para desarrollar y aplicar herramientas eficaces que permitan reducir la farmacorresistencia.
4. Capacidad de laboratorio: ampliar la capacidad de los laboratorios para supervisar los resultados del tratamiento y realizar actividades de vigilancia de la farmacorresistencia.
5. Gobernanza y mecanismos habilitadores: asegurar la implicación de los países, la participación de la población, la acción coordinada y una financiación sostenible.

El marco hace hincapié en la acción integrada y multisectorial, y ayuda a los países a armonizar sus respuestas frente a la farmacorresistencia con las estrategias más amplias de lucha contra la resistencia a los antimicrobianos y con las iniciativas encaminadas a fortalecer los sistemas de salud.

Referencias bibliográficas

1. Global HIV statistics – fact sheet 2025. Geneva: Joint United Nations Programme on HIV/AIDS; 2025 (https://www.unaids.org/sites/default/files/2025-07/2025_Global_HIV_Factsheet_en.pdf).
2. Girón-Callejas, A., Lorenzana, R., Pickles, M. et al. High HIV viral suppression among adults receiving WHO-recommended first-line dolutegravir-based antiretroviral therapy in low- and middle-income countries: a systematic review and meta-analysis of programmatic evidence. AIDS Res Ther 22, 91 (2025). https://doi.org/10.1186/s12981-025-00788-8.
3. Loosli T, Han N, Hauser A, Josi J, Ingle SM, van Sighem A et al. Predicted dolutegravir resistance in people living with HIV in South Africa during 2020–35: a modelling study. Lancet Glob Health. 2025;13(4):e698–706 (https://doi.org/10.1016/S2214-109X(24)00553-9) .
4. Bamford A, Hamzah L, Turkova A. Paediatric antiretroviral therapy challenges with emerging integrase resistance. Curr Opin HIV AIDS. 2024 Nov 1;19(6):323-329. doi: 10.1097/COH.0000000000000876. Epub 2024 Jul 5. PMID: 38967797; PMCID: PMC11451947 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10552825/pdf/aids-37-2097.pdf) .
5. Ahluwalia AK, Inzaule S, Baggaley RC, Vitoria M, Schaefer R, Schmidt HA, Rodolph M, Giron A, Jordan MR. Characterization of dolutegravir drug resistance in persons diagnosed with HIV after exposure to long-acting injectable cabotegravir for preexposure prophylaxis. AIDS. 2022 Nov 1;36(13):1897-1898. doi: 10.1097/QAD.0000000000003322. PMID: 36172874; PMCID: PMC9594132 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC9594132/).
6. van Zyl G, Prochazka M, Schmidt HA, Orrell C, Schapiro JM, McCluskey SM, Vitoria M, Kantor R, Parikh UM, Rodolph M, Jordan MR, Shafer RW. Lenacapavir-associated drug resistance: implications for scaling up long-acting HIV pre-exposure prophylaxis. Lancet HIV. 2025 Oct;12(10):e732-e736. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00128-6. Epub 2025 Jun 18. PMID: 40543515; PMCID: PMC12435527 (https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12435527/).